ჯონ უეინს ხანგრძლივი და წარმატებული ჰოლივუდური კარიერა ჰქონდა, რომელიც ათწლეულებს გაგრძელდა, და ამ გზაზე მან რამდენიმე დიდი კინოროლზე თქვა უარი. უეინმა თავისი კარიერა 1930-იან წლებში მცირე როლების შესრულებით დაიწყო, სანამ ჯონ ფორდმა არ აღმოაჩინა და "დილის ვარსკვლავში" (Stagecoach) არ მიიწვია. სწორედ აქედან დაიწყო უეინის, როგორც ჰოლივუდის წამყვანი მსახიობის კარიერა. უეინი მომდევნო ოთხი ათწლეულის განმავლობაში წამყვან მსახიობად დარჩა და ყველა დროის საუკეთესო ვესტერნებში ითამაშა. ისეთი ფილმებით, როგორიცაა "ძებნილები" (The Searchers), "ნამდვილი სიმამაცე" (True Grit), "რიო ბრავო" (Rio Bravo) და "ადამიანი, რომელმაც ლიბერთი ვალანსი მოკლა" (The Man Who Shot Liberty Valance), უეინი კვლავაც ხატად რჩება. თუმცა, თავისი იმიჯის შესანარჩუნებლად, ჯონ უეინმა რამდენიმე როლზე პირადი მიზეზების გამო თქვა უარი. ჯონ უეინმა უარი თქვა ფილმის "ლარედოს ქუჩები" (The Streets of Laredo) როლზე, რამაც გამოიწვია ის, რომ ეს კონკრეტული ფილმი იმ დროს არ გადაღებულა. ლარი მაკმერტრიმ დაწერა "ლარედოს ქუჩები", და ახალგაზრდა რეჟისორს, პიტერ ბოგდანოვიჩს სურდა მისი გადაღება. ამ ორი სახელის გათვალისწინებით, ის შესაძლოა უზარმაზარი ჰიტი გამხდარიყო. თუმცა, როდესაც ჯონ უეინმა სცენარი წაიკითხა, რაღაცამ მას ეს იდეა გადააფიქრებინა. მთავარი თემა ის იყო, რომ ეს იქნებოდა "საბოლოო" ვესტერნული ფილმი, ჟანრის დასასრული, და უეინმა თქვა, რომ მას არაფერი სურდა საერთო ჰქონოდა ჟანრის დასრულებასთან, რადგან ჯერ კიდევ ბევრი ჰქონდა სათქმელი. უეინის გარეშე ფილმი არასოდეს გადაღებულა. თუმცა, ამით არ დასრულებულა ამბავი. ორი ათწლეულის შემდეგ, მაკმერტრიმ გადაამუშავა სცენარი და ის ტელემინისერიალად, "მარტოხელა მტრედი" (Lonesome Dove) აქცია. ეს ერთ-ერთი საუკეთესო ვესტერნული მინისერიალი აღმოჩნდა, რაც კი ოდესმე შექმნილა, და ეს არ მოხდებოდა, უეინს "ლარედოს ქუჩების" როლი რომ მიეღო. ზოგჯერ ჯონ უეინს სცენარი და ფილმის იდეა ძალიან მოსწონდა, მაგრამ ასევე იცოდა, რომ ეს მისთვის შესაფერისი არ იყო. ეს მოხდა მაშინ, როდესაც მელ ბრუკსმა უეინს როლი შესთავაზა თავის ვესტერნულ კომედიაში, "ცეცხლოვანი უნაგირები" (Blazing Saddles). უეინს თავდაპირველად ჯიმ „ვაკო კიდის“ (Jim the Waco Kid) როლი შესთავაზეს და სცენარის წაკითხვისას ძალიან მოეწონა. თუმცა, უეინმა თქვა, რომ "ცეცხლოვან უნაგირებში" ვერ გამოჩნდებოდა, რადგან ის "ძალიან ბინძური" იყო. მიუხედავად ამისა, უეინმა დასძინა, რომ ის ერთ-ერთი პირველი იქნებოდა, ვინც ფილმს ნახავდა, როდესაც ის კინოთეატრებში გამოვიდოდა. ეს იყო კიდევ ერთი შემთხვევა, როდესაც უეინის უარი საუკეთესო გამოსავალი აღმოჩნდა. მიუხედავად იმისა, რომ მელ ბრუკსი "ვაკო კიდის" როლში "ავთენტურობას" ეძებდა, რაც ჯინ უაილდერთან ერთად მიიღო, კიდევ უკეთესი იყო. უაილდერი საერთოდ არ იყო ავთენტური ვესტერნებისთვის, მაგრამ ის იყო სარკასტული და ზუსტად ისეთი "კბენა" ჰქონდა თავისი ხაზების წარმოთქმისას. ჯონ უეინთან ერთად ეს არასოდეს იქნებოდა ასეთი სასაცილო. ჯონ უეინმა უარი თქვა კიდევ ერთ როლზე, რადგან ფიქრობდა, რომ ის მისთვის არასწორი იყო, მაგრამ ამჯერად მას არც კი ჰქონდა განზრახვა მისი კინოთეატრებში ნახვა. მიუხედავად იმისა, რომ უეინი "ცეცხლოვან უნაგირებს" სახალისოდ თვლიდა, მან თქვა, რომ "ბინძური ათეული" (The Dirty Dozen) იყო "ამაზრზენი" ამბავი და მან უარი თქვა თუნდაც მისი სახელის მასთან დაკავშირებაზე. ჯონ უეინს ომის ფილმებზე ძალიან მტკიცე აზრი ჰქონდა და სჯეროდა, რომ მათ ყველამ ამერიკელი ჯარისკაცები უმაღლეს შუქზე უნდა წარმოეჩინათ. ის უარს ამბობდა ნებისმიერ ომის ფილმის როლზე, სადაც ჯარისკაცები დამამცირებელი ფორმით იყვნენ ნაჩვენები. მისი დიდი პრობლემა იყო მთავარი გმირი, მაიორი ჯონ რეისმანი (Major John Reisman). თუმცა, ამბის ნაწილში რეისმანს ურთიერთობა ჰქონდა სხვა ჯარისკაცის ცოლთან. უეინის თქმით, ჯარისკაცის მიერ სხვა ჯარისკაცის ღალატის იდეა "ამაზრზენი" იყო და ის არ ითამაშებდა ფილმში, თუ ეს არ შეიცვლებოდა, ამიტომ პროდიუსერებმა გადაწყვიტეს სხვა მსახიობთან გადასვლა. ჯონ უეინს ჰქონდა შანსი, ეთამაშა ჰოლივუდის ისტორიაში ყველაზე დიდ კომერციულ ვესტერნულ ფიასკოში, მაგრამ უარი თქვა როლზე. როდესაც მაიკლ ჩიმინო თავისი ვესტერნული ეპოსისთვის, "სამოთხის კარიბჭე" (Heaven's Gate) მსახიობებს არჩევდა, ერთ-ერთი პირველი მსახიობი, ვისაც მიმართა, ჯონ უეინი იყო. ერთი პრობლემა იყო. ეს იყო უეინის სიცოცხლის ბოლოსკენ. როდესაც მას მიმართეს, სტივ მაკქუინთან ერთად, ის დაინტერესებული ჩანდა. თუმცა, ფილმი გადაიდო, და როდესაც მისი გადაღების დრო მოვიდა, უეინს ჯანმრთელობის მიზეზების გამო უარის თქმა მოუწია. შედეგად, უეინის ან მაკქუინის ვარსკვლავური ძალის გარეშე, ფილმი სალაროებში ჩავარდა. ამის ნაცვლად, ჯონ უეინის ბოლო კინოროლი 1976 წლის "მსროლელი" (The Shootist) აღმოჩნდა, და მისი ბოლო საჯარო გამოჩენა იყო "ირმების მონადირეზე" (The Deer Hunter) საუკეთესო ფილმის ოსკარის გადაცემა. ერთი კვირის შემდეგ დაიწყო "სამოთხის კარიბჭის" გადაღება, და უეინი ორი თვის შემდეგ გარდაიცვალა.